Science推翻非编码RNA的定义
非编码RNA原本的定义是指不编码蛋白质的RNA。但是越来越多的证据表明，所谓的长非编码RNA（lncRNAs）往往会从小型的开放阅读框（smORFs）产生短肽。对smORF如何编码短肽来实行特定的功能人们仍知之甚少。在果蝇和哺乳动物的研究揭示， lncRNAs能编码smORF肽，结合并抑制肌内质网钙ATP酶（SERCA）。这个离子泵是横纹肌里处理钙的关键角色。在本周1月15日的Science上Nelson等人报告说，lncRNA编码的小肽与SERCA抑制肽竞争，从而有利于哺乳动物的心脏收缩。这些发现开辟了新的途径来了解心脏的功能和病理，并表明smORF肽作为蛋白活性的多功能的调节因子。
1.短肽的发现
肌肉收缩依赖于从肌浆网一阵阵释放到细胞质的钙。释放的钙激活分子马达肌球蛋白沿着微丝运动，实现了“动力冲程”机制。SERCA泵将钙从胞浆移动回肌浆网，使肌动球蛋白放松。通过收缩和放松的循环从而行使肌肉的功能。在70年代初，用生物化学方法在哺乳动物的肌肉细胞发现了一个52个氨基酸的肽，称为磷的抑制活性肽（PLN, 也称为PLB）。 PLN是一种跨膜α螺旋，和SERCA结构的凹槽配对，有利于减少钙摄取的构象状态。第二个，不相关的31个氨基酸的肽sarcolipin（SLN），在哺乳动物被鉴定出来，显示出类似结合并抑制SERCA的作用。从现在的生物信息分析看来，无论PLN和SLN，都是从不同的smORFs，通过当前基因组注释的方法将被预测为lncRNAs的转录本翻译的。
2.SERCA蛋白结合肽的作用
而来自果蝇SERCA蛋白与人类蛋白质大于70%序列相似，在果蝇中没有注释的基因编码SLN或PLN样肽。然而，已鉴定lncRNAs肌肉特异性转录物（pncr003：2L）在果蝇产生两个相关smORF肽。计算机模拟表明，这些肽，称为sarcolamban A和B（SCLA和SCLB），始终适合果蝇和人类SERCA的凹槽。此外，突变体果蝇缺乏SCL肽，显示在肌肉功能方面包括心律失常的严重缺陷。这些结果表明，SERCA调节肽在哺乳动物中可以隐藏在大量的显然是非编码的RNA中。事实上，最近的工作已经确定了46个氨基酸的肽，myoregulin（MLN），在小鼠和人类骨骼肌转录本中特定表达。类似的构象允许MLN结合SERCA降低钙摄取。遗传实验表明MLN体内的重要性：当与对照小鼠相比，降低MLN的表达导致在跑步机测试提高表现。因此，lncRNAs产生各种smORF肽抑制SERCA活动，提供横纹肌生理组织特异性控制。
3.所谓非编码RNA编码DWORF短肽
Nelson等人在本周的Science上提供的证据表明，smORF肽正向调节哺乳动物SERCA的活性。作者确定一个所谓lncRNA，主要在小鼠和人类的心脏肌肉表达，并表明它产生一个34个氨基酸smORF肽，称为DWORF。基因组编辑导致的DWORF肽序列移码，减少SERCA活性，延缓钙从细胞质中清空，并减缓肌纤维松弛。相反地，DWORF在心脏过表达增加肌浆网中钙负荷，加速胞质钙衰变，从而增强收缩力。虽然DWORF肽结合到SERCA蛋白，不会本质上激活SERCA。DWORF取代MLN，PLN，或者SLN肽的结合，缓解它们的抑制活性。DWORF肽是作为负调节的拮抗剂出现，竞争结合SERCA。
非编码长RNA产生 smORF肽调节从果蝇到小鼠和人类SERCA钙泵的活性。DWORF肽可防止SLN，PLN和MLN抑制肽的结合，提高钙摄取到肌质网，从而提高肌肉收缩性。
4.展望以后的研究
这两种肽拮抗活性的的作用机制理尚未阐明。而释放的抑制可能有利于迅速控制和微调蛋白活性，调节肽和SERCA之间动态变化，这都在肌浆网中作用所以还不清楚。PLN磷酸化防止其抑制活性，提供与信号相关的控制。此外，DWORF如何防止抑制肽的结合需要进一步了解。DWORF肽缺乏与SLN，PLN，或MLN序列相似性。也许DWORF结合到SERCA不同的领域，从而掩盖了调节沟。以后需要通过结构研究等方法，促进我们对肌肉收缩的了解，并可能用smORF肽开发有助于预防心脏衰竭的治疗方法。
从更广泛的角度来看，Nelson等人的研究结果。突出在动物发育和生理学中smORF肽的重要性，扩展了我们对基因组的蛋白编码区的认识。虽然仍处于起步阶段，smORF肽的新兴领域表明，他们代表了被忽视的通用蛋白质结合调节因子的宝库，非常适合调节各种蛋白复合物的活性。今后的工作应全方位探索smORF肽活动及其在功能和生物进化中的作用。