Nature子刊：靶向测序发现前列腺癌相关的基因组结构重排
目前晚期转移性前列腺癌患者的一线治疗方案仍然为内分泌治疗，但经过中位时间为18～24个月的内分泌治疗，几乎所有患者都将进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer）。患者一旦进入去势抵抗性前列腺癌阶段，预后一般较差。
明尼苏达大学等处的研究人员使用靶向测序，在15个去势抵抗性前列腺癌患者的多个样本中研究了雄激素受体（AR）的基因位点模式。基于在这些样本和其他前列腺癌患者的数十个肿瘤样本中发现的模式，研究人员发现了广泛存在的与雄激素受体相关的基因组结构重排，通常导致雄激素受体信号通路的活性增强。研究结果近期发表在《Nature Communications》上。
文章通讯作者、明尼苏达大学癌症研究人员Scott Dehm等人指出，这些发现说明雄激素受体基因组结构重排（AR-GSRs）是去势抵抗性前列腺癌中持续性AR信号传导的重要驱动因子。
部分去势抵抗性前列腺癌出现雄激素受体结构重排
过去的研究已经分析了靶向AR的雄激素剥夺疗法抗性相关的突变和拷贝数变异，还发现AR转录本剪接改变同样会影响此类治疗的效果。因此，该研究小组决定深入研究那些已经接受过治疗但病情进展的前列腺癌患者体内发生的可能影响基因位点的重排事件。
作者写道，“以往的大型肿瘤基因组分析研究中并未提到临床前列腺癌中存在AS-GSRs，可能是因为这些研究使用了拷贝数芯片、全外显子组测序或中度覆盖度的全基因组测序，这些方法都无法在AR这种具有高度重复内容的基因中发现可靠的结构变异。”
为了直接评估AR基因重排的性质和普遍性，研究人员使用了液相诱饵panel（liquid phase bait panel），结合Illumina HiSeq 2500测序，对30个转移性去势抵抗性前列腺癌肿瘤样本中跨度为20万个碱基的AR基因位点区域进行靶向测序，这30个样本来自2000年至2013年间死亡的15名患者的快速尸检。
研究人员在来自6名患者的12个肿瘤样本中发现了AR基因扩增现象，在另外6个转移瘤样本中发现AR基因相关的错义突变。同时，在来自6名患者的10个转移肿瘤样本中，包括3个中性拷贝数转移瘤样本和7个来自具有AR基因扩增现象患者的肿瘤样本，发现影响AR基因位点的基因组结构重排。
研究小组又对来自另外6名去势抵抗性前列腺癌患者和21名未接受过激素治疗的前列腺癌患者的局部肿瘤样本中的AR基因位点进行测序，在来自去势抵抗性前列腺癌患者的2个样本中发现了AR-GSRs，而在未经激素治疗的肿瘤样本中并未发现基因组重排。
通过PCR扩增和Sanger测序，研究人员进一步完善了肿瘤样本中的AR-GSR断点信息，在7个去势抵抗性前列腺癌肿瘤样本中鉴定到多个AR重排。他们还结合定量RT-PCR和RNA测序数据，来研究了AR剪接、表达和AR基因位点重排之间的关系。
作者指出，“我们的综合分析表明，含有较高等位基因突变分数的AR-GSR的肿瘤会表达肿瘤特异性AR信使RNA剪接变异（AR-Vs）。相反，具有较低等位基因突变分数的AR-GSR事件的重建和验证说明，一些重排后的AR基因结构可能与AR-V或全长AR的表达不相容。”
来源：测序中国